Forfatter / 1,2 Hu Rong 1 Hol tromme Drum Song Xuezhi før 1 tour Jinsong 1 – The new 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikatglas er et meget brugt emballagemateriale og opløsningsbeholder i den farmaceutiske industri.Selvom det har karakteristika af høj modstand, såsom glat, korrosionsbestandighed og slidstyrke, kan metalionerne og silanolgrupperne indeholdt i borosilikatglas stadig interagere med lægemidler.Ved analyse af kemiske lægemidler ved højtydende væskekromatografi (HPLC) er det typiske injektionshætteglas borosilikatglas.Ved at undersøge virkningen af HPLC-glashætteglas af tre mærker på stabiliteten af solifenacinsuccinat, som er en svag alkalisk forbindelse, blev det fundet, at adsorptionen til de alkaliske lægemidler fandtes i glashætteglas produceret af forskellige producenter.Adsorptionen var hovedsageligt forårsaget af interaktionen mellem protoneret amino og dissociativ silanolgruppe, og tilstedeværelsen af succinat fremmede den.Tilsætning af saltsyre kunne desorbere lægemidlet, eller tilsætning af passende mængde organiske opløsningsmidler kunne forhindre adsorption.Formålet med denne artikel er at minde lægemiddeltestvirksomhederne om at være opmærksomme på samspillet mellem alkaliske lægemidler og glas og at reducere dataafvigelsen og undersøgelsesarbejdet af afvigelser forårsaget af manglende viden om adsorptionsegenskaberne for glasflasker i processen med lægemiddelanalyse.
Nøgleord: Solifenacin succinat, aminogruppe, HPLC glas hætteglas, adsorb
Glas som emballagemateriale har fordelene ved glathed, let eliminering og korrosionsbestandighed.Korrosion, slidstyrke, volumenstabilitet og andre fordele, så det er meget udbredt i den farmaceutiske anvendelse.Medicinsk glas er opdelt i natriumcalciumglas og borosilikatglas, alt efter de forskellige komponenter, det indeholder.Blandt dem indeholder sodakalkglas 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikatglas indeholder 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O og K2O og 2%~4% Al2O3.Borosilikatglas har fremragende kemikalieresistens på grund af brugen af B2O3 i stedet for det meste af Na2O og CaO
På grund af dets videnskabelige karakter blev det valgt som hovedbeholder til flydende medicin.BorSiliconeglas kan dog, selv med dets høje resistens, stadig interagere med lægemidler. Der er fire almindelige reaktionsmekanismer som følger [1]:
1)Ionbytning: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ i glasset gennemgår ionbytning med H3O+ i opløsningen, og der er en reaktion mellem de udvekslede ioner og lægemidlet;
2) Glasopløsning: Fosfat, oxalat, citrater og tartrater vil fremskynde opløsningen af glas og forårsage silicider.og Al3+ frigives i opløsning;
3) Korrosion: EDTA til stede i lægemiddelopløsningen (EDTA) kan danne kompleks med divalente ioner eller trivalente ioner i glasset
4) Adsorption: Der er en brudt Si-O-binding på glasoverfladen, som kan adsorbere H+
Dannelsen af OH- kan danne hydrogenbindinger med visse grupper i lægemidlet, hvilket resulterer i, at lægemidlet adsorberes til glasoverfladen.
De fleste kemikalier indeholder svagt basiske amingrupper. Ved analyse af kemiske lægemidler med højtydende væskekromatografi (HPLC), vil det almindeligt anvendte HPLC autosampler hætteglas, som er lavet af borosilikatglas, og tilstedeværelsen af SiO- på glasoverfladen interagere med protoneret amingruppe , så lægemidlets tæthed falder, vil analyseresultaterne være unøjagtige, og laboratoriets OOS (Out of Specification).I denne rapport bruges det svage basiske (pKa er 8,88[2]) lægemiddel solifenacinsuccinat (strukturformlen er vist i figur 1) som forskningsobjekt, og indflydelsen af adskillige ravfarvede borosilikatglas-injektionshætteglas på markedet på lægemiddelanalyse er undersøgt., og fra et analytisk synspunkt at finde en løsning på adsorptionen af sådanne lægemidler på glas.
1. Test del
1.1 Materialer og udstyr til forsøg
1.1.1 Udstyr: Agilent høj effektivitet med UV-detektor
Væskekromatografi
1.1.2 Eksperimentelle materialer: Solifenacin succinat API blev produceret af Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indien).Solifenacin-standard (99,9 % renhed) blev købt fra USP.ARgrade kaliumdihydrogenphosphat, triethylamin og phosphorsyre blev købt fra China Xilong Technology Co., Ltd. Methanol og acetonitril (begge HPLC-kvalitet) blev købt fra Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropylen (PP) flasker blev købt fra ThermoScientific (US) , og 2 ml ravfarvede HPLC-glasflasker blev købt fra Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. og Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C bruges nedenfor til at repræsentere forskellige kilder til henholdsvis glashætteglas).
1.2HPLC analysemetode
1.2.1 Solifenacinsuccinat og solifenacin fri base: den kromatografiske søjle isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Med phosphatbuffer (vej 4,1 g kaliumdihydrogenphosphat, vej 2 ml triethylamin, tilsæt det til 1 L ultrarent vand, omrør for at opløses, brug phosphorsyre (pH blev justeret til 2,5)-acetonitril-methanol (40:30:30) som den mobile fase,
Figur 1 Strukturformel for solifenacinsuccinat
Figur 2 Sammenligning af toparealer af den samme opløsning af solifenacinsuccinat i PP-hætteglas og glashætteglas fra tre producenter A, B og C
kolonnetemperaturen var 30°C, flowhastigheden var 1,0 ml/min, og injektionsvolumenet var 50 ml. Detektionsbølgelængden er 220 nm.
1.2.2 Ravsyreprøve: under anvendelse af YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm søjle, 0,03 mol/L phosphatbuffer (justeret til pH 3,2 med phosphorsyre)-methanol (92:8) som mobil fase, flow hastighed 1,0 ml/min, søjletemperatur 55 °C, og injektionsvolumenet var 90 ml.Kromatogrammer blev erhvervet ved 204 nm.
1.3 ICP-MS analysemetode
Elementerne i opløsningen blev analyseret ved hjælp af et Agilent 7800 ICP-MS-system, analysetilstanden var He-mode (4,3 ml/min), RF-effekten var 1550 W, plasmagasstrømningshastigheden var 15 l/min og bæregasstrømningshastigheden var 1,07 ml/min.Tågerumstemperaturen var 2°C, den peristaltiske pumpes løfte-/stabiliseringshastighed var 0,3/0,1 rps, prøvestabiliseringstiden var 35 s, prøveløftetiden var 45 s, og opsamlingsdybden var 8 mm.
Prøveforberedelse
Solifenacin-succinatopløsning: fremstillet med ultrarent vand, koncentrationen er 0,011 mg/ml.
1.4.2 Ravsyreopløsning: fremstillet med ultrarent vand, koncentrationen er 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenacinopløsning: opløs solifenacinsuccinat i vand, natriumcarbonat blev tilsat, og efter at opløsningen var skiftet fra farveløs tommælkehvid, tilsattes ethylacetat.Ethylacetatlaget blev derefter skilt fra, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af solifenacin.Opløs en passende mængde solifenacin-inethanol (ethanol udgør m 5 % i den endelige opløsning), og fortynd derefter med vand for at fremstille en opløsning med en koncentration på 0,008 mg/ml solifenacin (med solifenacin-succinatopløsningen indeholdt i opløsningen den samme som solifenacin koncentration).
Resultater og diskussion
················································ ··
2.1 Adsorptionskapacitet af HPLC-hætteglas af forskellige mærker
Dispenser den samme vandige opløsning af solifenacinsuccinat i PP-hætteglas, og 3 mærker af autosampler-hætteglas blev injiceret med intervaller i det samme miljø, og toparealet af hovedtoppen blev registreret.Ud fra resultaterne i figur 2 kan det ses, at toparealet af PP-hætteglassene er stabilt, og der er næsten ingen ændring efter 44 timer. Mens toparealerne af de tre mærker af glashætteglas ved 0 timer var mindre end PP-flasken , og toparealet fortsætter med at falde under opbevaring.
Figur 3 Ændringer i topområder af solifenacin, ravsyre og solifenacin succinat vandige opløsninger opbevaret i hætteglas og PP hætteglas
For yderligere at studere dette fænomen, solifenacin, succinatsyre, vandige opløsninger af solifenacinsyre og succinat i hætteglas af producenten Band PP-flasker for at undersøge ændringen af toparealet med tiden, og samtidig glasset
Tre opløsninger i hætteglas blev induktivt koblet under anvendelse af et Agilent 7800 ICP-MSPlasma massespektrometer til grundstofanalyse.Dataene i figur 3 viser, at inGlass-hætteglas i vandigt medium ikke adsorberede ravsyre, men adsorberede solifenacinfri base og solifenacinsuccinat.Hætteglas adsorberer succinat.Omfanget af linacin er stærkere end solifenacin fri base, i det første øjeblik Solifenacin succinat og solifenacin fri base i hætteglas.Forholdet mellem toparealerne af opløsningerne indeholdt i PP-flaskerne var henholdsvis 0,94 og 0,98.
Det antages generelt, at overfladen af silikatglas kan absorbere noget vand, som noget vand kombinerer med Si4+ i form af OH-grupper for at danne silanolgrupper I sammensætningen af oxidglas kan polyvalente ioner næsten ikke bevæge sig, men alkalimetal (f.eks. Na+) og jordalkalimetalioner (såsom Ca2+) kan bevæge sig, når forholdene tillader det, især alkalimetalioner er lette at flyde, kan udveksles med H+ adsorberet på glasoverfladen og overføres til glasoverfladen for at danne silanolgrupper [3-4].Derfor kan H+-koncentrationen af stigningen fremme ionbytning for at øge silanolgrupperne på glasoverfladen.af tabel1 viser, at indholdet af B, Na og Ca i opløsningen varierer fra højt til lavt.er ravsyre, solifenacinsuccinat og solifenacin.
prøve B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
vand 2150 3260 20 Ingen Detektion 1280 4520
Ravsyreopløsning 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin succinatopløsning 2656 5130 380 Ingen påvisning 2250 2010
solifenacinopløsning 1834 2860 200 Ingen påvisning 2460 Ingen påvisning
Tabel 1 Grundstofkoncentrationer af solifenacinsuccinat, solifenacin og vandige opløsninger af ravsyre opbevaret i hætteglas i 8 dage
Derudover kan det ses af dataene i tabel 2, at efter opbevaring i glasflasker i 24 timer er det opløste. Væskens pH er steget.Dette fænomen er meget tæt på ovenstående teori
Hætteglas nr. Genvindingshastighed efter opbevaring i glas i 71 timer
(%) Restitutionsrate efter PH-justering
Hætteglas 1 97,07 100,35
Hætteglas 2 98,03 100,87
Hætteglas 3 87,98 101,12
Hætteglas 4 96,96 100,82
Hætteglas 5 98,86 100,57
Hætteglas 6 92,52 100,88
Hætteglas 7 96,97 100,76
Hætteglas 8 98,22 101,37
Hætteglas 9 97,78 101,31
Tabel 3 Desorptionssituation for solifenacinsuccinat efter syretilsætning
Da Si-OH på glasoverfladen kan dissocieres til SiO-[5] mellem pH 2~12, mens solifenacin forekommer N i et surt miljø Protonation (målt pH i vandig opløsning af solifenacin succinat er 5,34, pH-værdien af solifenacin opløsning er 5,80), og forskellen mellem de to hydrofile interaktioner førte til lægemiddeladsorption på glasoverfladen (fig. 3), blev solifenacin adsorberet mere og mere over tid.
Derudover fandt Bacon og Raggon [6] også, at i neutral opløsning kan hydroxysyrer med en hydroxylgruppe i positionen i forhold til carboxylgruppen Saltopløsninger udvinde oxideret silicium.I solifenacinsuccinats molekylære struktur er der en hydroxylgruppe i forhold til carboxylatets position, som vil angribe glasset, SiO2 ekstraheres og glasset eroderes.Derfor, efter saltdannelse med ravsyre, er adsorptionen af solifenacin i vand endnu mere indlysende.
2.2 Metoder til at undgå adsorption
Opbevaringstid pH
0h 5,50
24 timer 6.29
48 timer 6.24
Tabel 2 pH-ændringer af vandige opløsninger af solifenacinsuccinat i glasflasker
Selvom PP-hætteglas ikke adsorberer solifenacinsuccinat, men under opbevaring af opløsningen i PP-hætteglasset genereres andre urenhedstoppe, og forlængelsen af opbevaringstiden øger gradvist urenhedsspidsområdet, hvilket forårsagede interferens med påvisningen af hovedtoppen. .
Derfor er det nødvendigt at undersøge en metode, der kan forhindre glasadsorption.
Tag 1,5 ml solifenacinsuccinat vandig opløsning i et hætteglas.Efter at have været anbragt i opløsningen i 71 timer var genvindingshastighederne alle lave.Tilsæt 0,1 M saltsyre, juster pH til ca. 2,3 ud fra dataene i tabel 3. Det kan ses, at genvindingshastighederne alle vendte tilbage til normale niveauer, hvilket indikerer, at adsorptionslagringstidsreaktionen kan hæmmes ved lavere pH.
En anden måde er at reducere adsorptionen ved at tilsætte organiske opløsningsmidler.Gør 10%, 20%, 30%, 50% methanol, ethanol, isopropanol, acetonitril blev fremstillet i en koncentration på 0,01 mg/ml i Solifenacin-succinatvæske.Ovenstående opløsninger blev anbragt i henholdsvis glashætteglas og PP-hætteglas.Ved stuetemperatur viser dens stabilitet undersøgt.Undersøgelsen fandt, at for lidt organisk opløsningsmiddel ikke kunne forhindre adsorption, mens organisk opløsningsmiddel for meget opløsningsmiddel vil føre til unormal topform af hovedtop på grund af opløsningsmiddeleffekt.Kun moderate organiske opløsningsmidler kan tilsættes for effektivt at forhindre, at ravsyre Solifenacin adsorberes på glas, tilsæt 50% methanol eller ethanol eller 30%~50% acetonitril kan overvinde den svage interaktion mellem lægemidlet og overfladen af hætteglasset.
PP hætteglas Glas hætteglas Glas hætteglas Glas hætteglas Glas hætteglas
Opbevaringstid 0t 0t 9,5t 17t 48t
30 % acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % ethanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % methanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabel 4 Effekter af forskellige organiske opløsningsmidler på adsorptionen af glasflasker
at solifenacinsuccinat fortrinsvis tilbageholdes i opløsning.Tabel 4 tal
Det har vist sig, at når solifenacinsuccinat opbevares i et hætteglas, brug
Efter at den organiske opløsningsmiddelopløsning i ovenstående eksempel er fortyndet, er succinatet i hætteglassene.Toparealet af linacin inden for 48 timer er det samme som toparealet af PP-hætteglas ved 0 timer.Mellem 0,98 og 1,02 er dataene stabile.
3.0 konklusion:
Forskellige mærker af glashætteglas til svag baseforbindelse ravsyre Solifenacin vil producere forskellige grader af adsorption, adsorptionen er hovedsageligt forårsaget af interaktionen af protonerede amingrupper med frie silanolgrupper.Derfor minder denne artikel lægemiddeltestvirksomheder om, at under væskeopbevaring eller -analyse skal du sørge for at være opmærksom på tab af lægemiddel, den passende fortyndings-pH eller passende fortyndings-pH kan undersøges på forhånd.Eksempel så for organiske opløsningsmidler for at undgå interaktionen mellem basislægemidler og glas, for at reducere databias under lægemiddelanalyse og den deraf følgende bias på undersøgelse.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutiske doseringsformer – parenteral medicin: bind 3: regler, validering og fremtiden.3. udg.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Den kemiske holdbarhed af K2O-CaO-MgO-SiO2 glas, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Det hastighedsbestemmende trin i dealkaliseringen af silikatglas.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Indflydelse af pH og ionstyrke på IgG adsorption tovials.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Fremme af angreb på glas og silica af Citrateand
Andre anioner i neutral opløsning.J AM
Figur 4. Interaktion mellem den protonerede aminogruppe af solifenacin og dissocierede silanolgrupper på glasoverfladen
Indlægstid: 26. maj 2022